研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，现有免疫治疗获益有限。肿瘤代谢重编程，尤其是有氧糖酵解，是HCC的重要特征，其产物乳酸可通过乳酸化这一新型翻译后修饰调控基因表达和蛋白功能。然而，催化非组蛋白乳酸化的酶及其在肿瘤免疫中的功能意义尚不明确。AARS1传统上被认为负责tRNAAla的加载以参与蛋白质翻译，但近期被鉴定为蛋白乳酸转移酶。Treg是肿瘤微环境中最重要的免疫抑制细胞群，占浸润CD4⁺ T细胞的30%–70%，色氨酸-犬尿氨酸代谢轴已被证实可驱动Treg的诱导和功能维持。然而，肿瘤色氨酸代谢如何被调控，以及是否与糖酵解相关的乳酸化存在机制联系，此前完全是空白。

摘要部分

AARS1是连接HCC糖酵解、乳酸化与免疫逃逸的关键节点。研究团队通过整合单细胞转录组、空间转录组及18F-FDG PET/CT等多组学数据，筛选出AARS1为高糖酵解活性HCC中的核心调控因子。机制上，AARS1作为乳酸转移酶，直接结合内质网应激转录因子ATF6并催化其第424位赖氨酸（K424）发生乳酸化修饰，该修饰竞争性抑制K424位点的K48泛素化，从而阻断ATF6的蛋白酶体降解。稳定后的ATF6转录激活TDO2表达，促进色氨酸向犬尿氨酸转化；犬尿氨酸通过AHR信号通路驱动Treg分泌eNAMPT，eNAMPT反过来增强肿瘤细胞糖酵解和乳酸产生，为AARS1催化的乳酸化提供更多底物，形成一个完整的肿瘤-代谢-免疫正反馈环路。遗传敲除或药物抑制AARS1可打破这一环路，显著抑制Treg分化和功能，并增敏PD-1/PD-L1免疫治疗。

研究内容

多组学筛选鉴定AARS1为高糖酵解HCC的关键调控因子

研究团队利用TCGA及多个公开队列，根据KEGG糖酵解基因集进行ssGSEA评分，将样本分为高/低糖酵解活性组。差异基因与肿瘤/癌旁差异基因及免疫治疗响应差异基因取交集，鉴定出ACLY、WFS1、CFL1、TUBA1C和AARS1五个候选基因。单细胞数据分析显示AARS1主要在恶性细胞中表达。18F-FDG PET/CT证实SUVmax高的肿瘤AARS1表达更高。组织芯片显示55%的HCC患者存在AARS1过表达，且高表达与晚期分期、转移增加及总生存期缩短显著相关。

AARS1通过ATF6 K424乳酸化稳定ATF6

免疫共沉淀和GST pull-down证实AARS1直接结合ATF6。乳酸化特异性IP-MS鉴定出ATF6 K424为主要乳酸化位点。K424位点在物种间高度保守，其乳酸化增强了ATF6蛋白的构象稳定性。机制上，K424乳酸化与K48泛素化竞争同一赖氨酸位点，AARS1介导的乳酸化抑制了K424泛素化，从而阻断ATF6降解。

结论与讨论

该研究首次将AARS1的乳酸转移酶功能、内质网应激感应、色氨酸代谢重编程与Treg介导的免疫抑制统一在同一个分子轴中，揭示了一条“糖酵解→乳酸→AARS1→ATF6 K424乳酸化→TDO2→犬尿氨酸→Treg分化→eNAMPT→糖酵解增强”的正反馈闭环。这一发现具有多重理论突破：第一，鉴定AARS1为连接代谢与免疫的核心乳酸转移酶，拓展了对非组蛋白乳酸化功能的认识；第二，揭示ATF6不仅是ER应激传感器，更是乳酸化修饰的直接靶标，将代谢信号与ER应激响应直接偶联；第三，阐明Treg通过eNAMPT反向增强肿瘤糖酵解，构成一个自我维持的免疫-代谢环路。从转化角度看，β-丙氨酸作为一种天然代谢中间体，可选择性抑制AARS1乳酸转移酶活性而不影响其经典翻译功能。